Dr Claude EUGENE

Chef du Service de Gastroentérologie et d’Hépatologie

CHI Poissy / Saint-Germain-en-Laye (Site de Poissy)

             I.      TRANSMISSION

1)     MODALITES DE TRANSMISSION

2)     CONSEILS AUX PATIENTS

3)     QUI DEPISTER ?

4)     COMMENT DEPISTER

           II.      MANIFESTATIONS

1)    HEPATIQUES

2)    EXTRA-HEPATIQUES

        III.      BILAN BIOLOGIQUE

1)    BILAN HEPATIQUE

2)    HEMOGRAMME

3)    SEROLOGIES

4)    TESTS VIROLOGIQUES

5)    BILAN AVANT TRAITEMENT

       IV.      BIOPSIE DU FOIE

1)    GENERALITES

2)    INDICATIONS

3)    NON INDICATIONS

         V.      TRAITEMENT

1)    INDICATIONS

2)    CONTRE-INDICATIONS

3)    ANTIVIRAUX

4)    STRATEGIES THERAPEUTIQUES

       VI.      SURVEILLANCE

1)    MALADE TRAITE

2)   MALADE NON TRAITE

    VII.      CAS PARTICULIERS

1)    CO-INFECTIONS

2)    ADDICTIONS

1)         MODALITES

·  La transmission transfusionnelle a pratiquement disparu.

·   L’injection de drogue IV est le mode de contamination actuel le plus fréquent.

·  Les tatouages, le piercing, l’acupuncture, la mésothérapie peuvent être à l’origine de contamination, en cas d’usage de matériel non jetable et non correctement stérilisé

2)         CONSEILS AUX PATIENTS

·  Il n’y a pas lieu d’avoir des couverts particuliers.

·  La transmission sexuelle est rare. Elle pourrait être due à des lésions génitales associées à des MST (herpès génital…). L’usage de préservatifs pour les couples stables n’est pas nécessaire, sauf en période menstruelle ou en cas de lésions génitales.

·  Le risque de transmission mère-enfant (au moment de l’accouchement) est habituellement inférieur à 5%. Il peut être supérieur en cas de charge virale élevée, jusqu’à 20% en cas de co-infection VHC-VIH. La grossesse et l’allaitement ne sont pas contre-indiqués.

3)         QUI DEPISTER ?

Les recommandations de l’ANAES sont résumées dans l’encadré 1.

4)         COMMENT DEPISTER ?

·       Il faut en principe 2 sérologies (réactifs différents).

·       Si la sérologie est positive, il faut faire une  recherche de l’ ARN du VHC par PCR qualitative, pour affirmer une infection persistante. En effet, il y a environ 20% de guérison spontanée (50% dans les formes ictériques de primo-infection). 

·       En cas d’ ALAT normales et de PCR négative, on répétera cette dernière, par prudence, avant de parler de guérison.

·       Si la PCR est positive et les transaminases normales on les répétera 6 fois à un mois d’intervalle avant de parler d’hépatite à transaminases normales.

1)  HEPATIQUES

a) PRIMO-INFECTION

·       Elle est souvent asymptomatique (80%) et se révèle par une augmentation des transaminases (ALAT)

·       Les formes symptomatiques (ictère, asthénie…) se manifestent 2 à 12 semaines après le contage. En cas d’ictère les chances de guérison sont plus élevées : environ 50% au lieu de 20%.

b)   HEPATITE CHRONIQUE ET CIRRHOSE

·       L’hépatite chronique est asymptomatique ou marquée par une asthénie et parfois une gêne de l’hypochondre droit.

·       Le temps d’apparition d’une éventuelle cirrhose (encadré 2) est fonction de l’existence de facteurs aggravants : âge « élevé » à la contamination (après 40 ou 50 ans), sexe masculin, consommation d’alcool (à partir de 30 à 50 g/j), co-infection (VIH ou virus B), peut-être aussi le surpoids.

2)   MANIFESTATIONS EXTRA-HEPATIQUES

a)   CLINIQUES

   Les plus fréquentes sont les suivantes:

·       « Rhumatologiques » (25%) : arthralgies, myalgies, paresthésies, Raynaud (cryoglobulinémie ?).

·       «Dermatologiques » :  prurit,  lichen (?).

·       Syndrome sec (pseudo­-Sjögren).

b)  BIOLOGIQUES

Les plus fréquentes sont les suivantes.

·       Cryoglobulinémie (souvent asymptomatique). Elle peut entraîner purpura vasculaire, arthrites, voire une atteinte rénale  ou neurologique (qui en font la gravité).

·       Présence d’anticorps anti-muscle lisse, voire anti-LKM.

1)   BILAN HEPATIQUE

·       Il comprend aminotransférases (transaminases), phosphatases alcalines, GGT, bilirubinémie, taux de prothrombine (TP).

·       Il convient d’être prudent en cas de transaminases normales (encadré 3).

2)         HEMOGRAMME

NFS-plaquettes

3)         SEROLOGIES

a) Sérologie virale C.

·       Les anticorps anti-VHC sont détectés par des techniques ELISA (3^ème) génération, très sensibles et très spécifiques.

·       La sérologie se positive 4 à 1O semaines après la contamination. Il peut cependant exister des « faux-négatifs » (encadré 4).

b) Autres sérologies

·       La réalisation des sérologies suivantes est recommandée : VIH, VHB, VHA  (anticorps totaux).

·       En l’absence d’immunisation B ou A, on peut être amené à vacciner.

4)         TESTS VIROLOGIQUES

Deux ordres de tests sont à distinguer, selon leur intérêt diagnostique  (PCR qualitative) ou thérapeutique (virémie quantitative, génotype).

a)                      ARN du VHC par PCR qualitative.

La réponse est binaire, infection : oui ou non. La PCR est particulièrement utile dans les circonstances indiquées dans l’encadré 5.

b)     Tests quantitatifs

On dispose maintenant d’unités internationales (UI). On a admis qu’une charge virale > 2 millions de copies/ml ou plus de 800 000 UI/ml) était élevée. La barre a été augmentée par certains auteurs : > 3 millions de copies/ml (technique NGI) ou > 1,300 000  UI/ml.

c)                      Génotypes

·  Il existe six génotypes, numérotés de 1 à 6.

·  La détermination du génotype (ou du sérotype) est importante au plan thérapeutique, car il détermine les chances de guérison et durée du traitement (encadré 6)

5) BILAN AVANT TRAITEMENT

Le bilan biologique de départ avant traitement est résumé dans l’encadré 6.2.

1)   Généralités.

·  La ponction biopsie hépatique (PBH) est l’examen de référence dans le bilan décisionnel d’une hépatite chronique C. Elle permet, mieux que tout autre méthode, d’apprécier le degré de nécrose et d’inflammation (grade) et le degré de fibrose (stade). C’est surtout du degré de fibrose dont dépendent les indications thérapeutiques.

·  La PBH peut aussi contribuer à éliminer l’association d’autres causes de maladies du foie à l’hépatite C.

·  Les modalités pratiques de la PBH sont indiquées dans l’encadré 7.

2)   Indications

·  La PBH est indispensable dans la majorité des cas, car le degré de fibrose est le paramètre essentiel du pronostic et de la décision thérapeutique.

·   Les marqueurs biologiques de fibrose pourraient constituer une alternative s’ils sont validés par les études en cours. Le plus connu est le Fibrotest* (et l’Actitest*) mis au point par le Pr Poynard (brevet AP-HP). Voir www.biopredictive.com .

3)   Non indications

La PBH est inutile dans les situations indiquées dans l’encadré 8.

1)         INDICATIONS

Les indications « classiques » sont  notées dans l’encadré 9. D’autres, plus « nouvelles », sont indiquées dans la 1^ère  partie de l’encadré 8.

·        Les chances d’obtenir une éradication virale prolongée (fonction du génotype) sont également à considérer (encadré 6)

·        Enfin, le bilan pré-thérapeutique doit permettre d’évaluer le rapport bénéfice / risque du traitement

2)  CONTRE-INDICATIONS

Elles sont fonction du terrain (cirrhose décompensée, âge avancé…) et des effets secondaires des anti-viraux. Elles peuvent, soit faire renoncer à tout traitement, soit obliger à une monothérapie.

a)    Contre-indications de l’IFN

Les principales sont indiquées dans l’encadré 10 :

b)   Contre-indications de la ribavirine

Les principales sont indiquées dans l’encadré 11 :

3)    ANTIVIRAUX

Ce sont essentiellement les interférons (IFN) et la ribavirine, plus accessoirement l’amantadine (en cours d’évaluation).

a)    Interférons

·  Le couplage de l’IFN au polytéthylène glycol (PEG) diminue la clairance de l’IFN, prolonge sa ½ vie et augmente sa concentration plasmatique. Cela permet de passer d’une injection 1 jour sur 2 à une injection par semaine et renforce l’efficacité.

·  Les différents INF sont indiqués dans l’encadré 12.

b)   Ribavirine

·  La ribavirine (Rebetol©) est un analogue nucléosidique. Elle n’est pas utilisée en monothérapie (sauf cas particuliers) mais associée à l’IFN (bithérapie).

·  Elle est formellement contre-indiquée chez la femme enceinte (tératogène). Certaines précautions indispensables sont indiquées dans l’encadré 13.

·  La posologie est indiquée dans l’encadré 14.

·  Dispensation. La ribavirine (comme l’interféron) est soumise à une prescription  initiale hospitalière (PIH) valable 6 mois. Pendant cette période tout médecin (spécialiste ou non, hospitalier ou non) peut procéder au renouvellement. Le patient doit apporter les 2 ordonnances au pharmacien d’officine.

c)    Amantadine

Administration orale. Encore en évaluation en trithérapie chez des malades non répondeurs.

4)    STRATEGIES THERAPEUTIQUES

a)                Indications

·  L’indication dépend du rapport entre effets secondaires et bénéfice attendus du traitement, surtout en cas de génotype 1 où l’on obtient qu’environ 50% d’éradication virale prolongée au prix d’un traitement de 48 semaines. Dans cette situation l’indication est surtout posée en cas de fibrose significative (F2, F3, F4).

·  Il existe cependant d’autres circonstances, notamment en cas de génotype 2 ou 3 (plus de 80% d’éradication virale avec une bithérapie de seulement 24 semaines) où la décision peut être prise sans PBH (voir encadré 8).

b)               Traitement de référence

·  C’est une bithérapie : interféron pégylé (IFN-PEG) et ribavirine (Rebetol©).

·  La posologie est fonction du poids (sauf pour l’INF-PEG alpha 2a [Pegasys©] : 180 µg/semaine; en cours de commercialisation).

=> Ribavirine. Pour une efficacité optimale elle doit être > 10,6 mg/kg (encadré 14)

=> Interféron pegylé alpha 2b : 1,5 µg/kg/semaine (ou 1 µg ?)

·  La durée est fonction du génotype (encadré 15).

c)                    Autres schémas thérapeutiques

Il s’agit essentiellement de monothérapies (Conférence de consensus 2002). Les situations qui conduisent à prescrire une monothérapie sont de 2 ordres : traitement d’entretien ou  contre-indication de l’un des 2 traitements (voir ci-dessus). Elles sont schématisées dans l’encadré 16.

d)   Adaptation des doses : voir à « Surveillance ».

Elle diffère selon que le malade est traité ou non.

1) MALADE TRAITE

a)     Surveillance clinique

Deux éléments sont particulièrement importants : l’état cardio-vasculaire et psychique. L’apparition d’idées suicidaires conduirait à arrêter le traitement.

b)     Surveillance biologique

·  Certains examens doivent être faits mensuellement, d’autres tous les 3 mois (encadré 17)

·  Les règles de diminution de posologie restent celles connues avec la ribavirine et l’IFN standard. Cependant, en cas de neutropénie modérée notamment, certains spécialistes passent seulement de 1,5 µg/kg à 1 µg/kg/semaine.

2) MALADE NON TRAITE

·  On distingue deux situations : selon l’existence ou non d’une ponction biopsie hépatique préalable (encadré 18).

·  La question se pose de savoir si  le(s)  score(s)  de fibrose permettront un moindre recours à la PBH.

1) CO-INFECTION VIRALE

a) VHC-VIH

L’évolution vers la cirrhose est plus fréquente et plus rapide. On  distingue 2 situations, selon qu’il y a ou non immunodépression.

 è Pas d’immunodépression

Il n’y a pas d’indication au traitement anti-rétroviral, le traitement de l’infection virale C est prioritaire. S’il existe déjà un traitement du VIH, l’indication du traitement anti-VHC repose alors sur les critères histologiques classiques. Il faut se méfier des risques liés à l’association ribavirine et analogues nucléosidiques anti-VIH.

è Immunodépression

Le traitement anti-VHC n’a plus la priorité. L’immunodépression diminue l’efficacité et la tolérance du traitement anti-VHC.

c)     VHC-VHB

Cette co-infection doit toujours être recherchée (Ag HBs, anti-HBc, anti-HBs). Le risque de fibrose et de carcinome hépatocellulaire semble augmenté.

2) ADDICTION

a) Alcool

Une consommation excessive augmente la réplication virale, la vitesse de progression de la fibrose et elle diminue l’efficacité du traitement. On conseille une consommation nulle ou très limitée (< 10 g/j). Si besoin, le traitement anti-viral peut être proposé en cas d’alcoolo-dépendance, si celle-ci est prise en charge.

a)     Usage de drogue

Un traitement de substitution (voire l’usage ponctuel de drogue chez une personne stabilisée) ne contre-indique lpas le traitement antiviral. Dans ces cas, il existe des facteurs favorables et d’autres défavorables.

   - Facteurs favorables

Age jeune, durée d’infection courte, atteinte histologique minime, prévalence d’un bon génotype (génotype 3)

   - Facteurs défavorables

Alcool, co-infection VIH, troubles psychiatriques…

Références

Conférence de consensus Traitement de l’hépatite C

Conférence de consensus Traitement de l’hépatite C Gastroenterol Clin Biol 2002 ;26, Hors série II.